1823
La région autour de Florissant est riche. C'est le grenier de Saint-Louis. La terre est excellente, il y a beaucoup de bois et de l'eau en abondance. Mais pour la jeunesse européenne la vie à la limite de la civilisation est dure et primitive. Faute d'avoir rentré la première récolte le couvent n'a pas encore de revenu. La Mère Duchesne et les autres Sœurs du Sacré-Cœur font de leur mieux pour aider le voisinage. Cependant après quelques mois deux jeunes gens rendent leur tablier. Dans ces circonstances primitives et sans livres Charles Van Quickenborne et Pierre Verhaegen font tout ce qu'ils peuvent pour donner à leurs étudiants les connaissances indispensables.
1824
Le 31 mai Pierre Timmermans, 35 ans, meurt d'épuisement. Après une dernière visite à ses jeunes recrues Charles Nerinckx s'éteint aussi à Sainte-Geneviève. Il vient d'avoir 63 ans. À Florissant Van Quickenborne est maintenant complètement seul à la tête de l'institut. Il accumule les tâches de supérieur, professeur et confesseur, et cela pour les novices, les Sœurs, et une quantité de paroisses distantes. Il faut d'urgence faire venir du renfort!
En plus de ses charges Van Quickenborne dirige à Florissant une petite école pour les jeunes Indiens. Le séminaire Saint-François-Régis attire surtout des enfants des Indiens Osages. De Smet y donne des cours, et commence ainsi à mieux connaître les premiers habitants du continent nord-américain. Les enfants apprennent d'abord à écrire et parler anglais. Aux plus âgés on enseigne comment travailler la terre. Mais passer leur vie à fouiller et labourer la terre n'enthousiasme pas les jeunes chasseurs. D'ailleurs la plupart des Jésuites comprennent peu la culture indienne. Ils trouvent les Peaux-Rouges paresseux, peu fiables et sales. De Smet a un jugement plus modéré. Il parvient davantage à se mettre à leur niveau.
Les Sœurs entreprennent la création d'une école pour les fillettes indiennes. Leur rêve est de bâtir pour les Indiens instruits un meilleur avenir.
1825
Un peu de renfort leur parvient enfin quand Théodore de Theux de Meylandt, 36 ans, une recrue de Neirinckx en 1816, est envoyé à Florissant. Pendant 8 ans il a donné cours à l'université à Georgetown, au Maryland. Quand il arrive en octobre l'instruction des novices s'améliore nettement.
1826
Jean-Baptiste Smedts et Pierre Verhaegen sont les premiers à être ordonnés prêtres. Quand De Smet a le temps il collectionne toutes espèces de plantes et d'animaux pour les envoyer à ses correspondants d'Europe.
1827
Dans le lointain royaume des Pays-Bas le 15 février meurt Josse de Smet. Il faut tout un temps pour que Pierre-Jean reçoive la mauvaise nouvelle, et dans l'intervalle il continue à envoyer des lettres à son vieux père.
Les Jésuites avaient le projet d'isoler de leurs familles les enfants indiens convertis et ínstruits et de les laisser se marier entre eux, pour former ainsi peu à peu une communauté indienne chrétienne. Ce plan a la bénédiction de Jean-Philippe Roothaan, supérieur des Jésuites à Rome, et l'approbation du président Jackson. Le plan échoue parce que Florissant a trop peu de moyens, en fait il n'y a pas assez d'argent pour acheter des terres pour les Indiens (sic). Il y a aussi trop peu de candidats. Les Osages sont nomades et quand on veut les obliger à abandonner leurs terres de chasse du Missouri pour émigrer au Kansas, ils viennent reprendre leur progéniture.
Le 23 septembre est une grande date: Jean Elet, Josse Van Assche, Félix Verreydt et Pierre-Jean De Smet sont ordonnés prêtres dans l'église Saint-Stanislas de Florissant. Désormais Pierre-Jean peut se faire appeler Père De Smet, S.J.
Une fois ordonné, Pierre-Jean va dire la messe dans de nombreuses petites communautés dispersées dans un rayon de 240 kilomètres. Parfois une misérable petite hutte tient rôle d'église, mais souvent la messe doit être officiée en plein air. Les communautés croyantes sont éloignées les unes des autres et les voyages n'ont rien de plaisant. Voguer sur de dangereuses rivières et passer la nuit froide à la belle étoile, tout cela fait partie de leur mission.
Lors de la vente de la Louisiane Saint-Louis est une ville où le catholicisme est prépondérant, mais suite à l'émigration venant des États-Unis il y a de plus en plus de protestants. L'arrivée de méthodistes, quakers, anabaptistes et presbytériens est mauvaise nouvelle pour le catholicisme, et celui-ci doit se défendre. La jeunesse est l'avenir et pour cela beaucoup d'importance est donnée à la formation d'une éducation catholique adéquate. Le clergé supérieur de la Louisane, Dubourg et Rosati, l'a compris aussi et offre aux Jésuites de Saint-Louis une pièce de terre. Les Jésuites sont venus pour convertir les Indiens, mais ils n'abandonneront pas les catholiques de Saint-Louis et ils seront disposés à ériger un collège à Saint-Louis. Une collecte est organisée et bientôt le Père Verhaegen en commence la construction. Moins d'un an plus tard, le 2 novembre, le collège ouvre ses portes. Au départ internat et externat comptent un total de 40 élèves. Trois mois plus tard ils sont 100. La plupart de ces garçons sont protestants. Beaucoup viennent de loin. En octobre Van Quickenborne est nommé responsable du collège, De Smet est professeur de religion, langue anglaise et agriculture. À partir de ce moment le catholicisme est en progrès aux États-Unis. Les protestants voient ce succès d'un mauvais œil et l'émulation entre les deux croyances rivales ira croissante.
1829
Après Florissant l'agglomération de Saint-Charles, situé 16 kilomètres plus loin, est la deuxième en importance parmi les activités des Jésuites. À la tête de cette paroisse figure Charles de la Croix, 38 ans, qui vient de Saint-Corneille d'Hoorebeke, en Flandre Orientale. Au début du siècle Charles a été rapté du séminaire par l'administration française et enrôlé dans l'armée de Napoléon. En 1817 il émigre aux États-Unis avec Dubourg. Mais de la Croix demande sa relève, laissant à Van Quickenborne le soin des âmes de Saint-Charles, Saint-Ferdinand, Dardenne, Hancock Prairie et Portage des Sioux.
1830
Il n'y a jamais eu plus de 40 jeunes Indiens dans la petite école de Florissant, et quand leurs parents sont forcés d'abandonner le Missouri, l'école se vide peu à peu. Finalement, au grand regret de De Smet, elle est fermée. On lui donne de nouvelles charges au collège de Saint-Louis, qui a maintenant 150 étudiants. Il y est procurateur, préfet d'études et professeur d'anglais.
1831
Roothaan décide de rompre les attaches entre le Maryland et le Missouri. La mission du Missouri sera désormais indépendante. Le responsable des Affaires indiennes, le célèbre explorateur William Clark, et le Père Van Quickenborne opinent que la mission doit suivre les Indiens vers l'Ouest. Van Quickenborne joint les actes aux paroles, remet Saint-Louis à De Theux et part avec Van de Velde (une recrue de Neirinckx en 1817 et futur évêque de Natchez) vers le Kansas pour y établir une mission chez les Indiens.
1832
L'état de Missouri accorde au collège de Saint-Louis le statut d'université avec les facultés de lettres, sciences, médecine, droit et théologie. Ainsi ce collège qui avait été créé récemment en 1818 par l'évêque Dubourg possède maintenant un statut académique, si bien que les Jésuites ont maintenant la responsabilité d'une université à part entière. De Smet y enseigne l'anglais. L'année est cependant marquée par des désastres. Une tornade ravage une grosse partie de la cité et le collège n'échappe que de justesse à une destruction totale. Ensuite une épidémie de choléra fait 200 victimes. La situation est si grave que le collège doit fermer pendant trois mois. Il faut d'urgence plus de moyens et plus de missionnaires!
1833
Saint-Louis a maintenant 7500 habitants. Les seize Jésuites peuvent à grand-peine mener de front les œuvres catholiques dans le Missouri et à Saint-Louis. Il y a aussi des problèmes financiers. Dans le Missouri sont actifs de nombreux Jésuites des Pays-Bas et ceux-ci proposent de fusionner avec la province Belge. De Smet s'offre à aller en Europe défendre ce point de vue et demander de l'aide. Les privations des années antérieures ont sérieusement affecté sa santé. Il a d'urgence besoin de repos. En septembre il est rapidement naturalisé Américain et à la fin du mois il quitte Saint-Louis pour Georgetown afin de s'embarquer pour l'Europe.